《Nature》發布最近成果：裸鼴鼠與癌癥絕緣源于體內豐富的透明質酸
更新時間：2023-09-14 點擊次數：2064次
2013年，羅切斯特大學Andrei Seluanov和Vera Gorbunova教授團隊曾提出：高分子量透明質酸（HMM-HA）是裸鼴鼠幾乎與癌癥絕緣的關鍵；近日，該團隊在《Nature》發布的文章中進一步指出，裸鼴鼠的長壽機制可以推廣到其他物種，該成果為利用HMM-HA提高壽命和健康壽命開辟了新的途徑。
裸鼴鼠是一種老鼠大小的嚙齒類動物，它們的壽命特別長，最長可達40歲以上。裸鼴鼠免受多種與年齡有關的疾病的侵害。它們會大量分泌透明質酸，這種黏性物質可以抑制細胞的快速分裂，阻止細胞癌變，同時成為裸鼴鼠長壽的潛在方式。這篇論文還發現，一旦移除透明質酸或是敲低調控其合成的裸鼴鼠透明質酸合成酶2基因（nmrHas2），裸鼴鼠抑制癌變的特殊能力就變弱了。
透明質酸是細胞外基質的一種非蛋白成分，由N -乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸的重復雙糖鏈組成，影響組織的生物力學特性并與細胞受體相互作用。透明質酸的長度可以從低聚物到長達數百萬道爾頓的極長形式，透明質酸的生物學功能取決于其分子質量。低分子質量HA (LMM-HA)與炎癥、組織損傷和癌癥轉移相關，而HMM-HA可改善組織穩態，并顯示抗炎和抗氧化特性。裸鼴鼠產生的HMM-HA (>6.1 MDa)具有特殊的細胞保護作用。透明質酸的含量是由透明質酸合成和降解的平衡決定的。Has2主要產生HMM-HA，在裸鼴鼠中的表達高于小鼠和人。裸鼴鼠組織的透明質酸酶活性也較低，導致HMM-HA大量積聚。年齡相關性無菌性炎癥已成為衰老和年齡相關性疾病的重要驅動力。因此，HMM-HA的抗炎功能可能具有抗衰老作用。為了驗證HMM-HA的抗癌和潛在的抗衰老作用是否可以在裸鼴鼠以外的物種中重現，Andrei教授團隊建立了一個過表達裸鼴鼠Has2基因的小鼠模型(nmrHas2小鼠)并對其進行了表征。
nmrHas2小鼠顯示出肌肉、腎臟和腸道等組織中透明質酸水平的增加，自發性和誘發性癌癥的發病率降低（見下圖）：57%的nmrHas2小鼠死于癌癥，而對照組的這一比例為70%。這種差異在年齡最大的年齡組中進一步擴大。對于年齡大于27個月的小鼠，creER小鼠的癌癥發病率為83%，nmrHas2小鼠為49%(圖1e)。這種表型在兩性中是相同的。
該項研究結果還表明，由nmrHas2基因產生的HMM-HA通過改善與年齡相關的炎癥來延長小鼠的壽命和改善健康壽命。這是通過直接抑制免疫細胞產生促炎因子，以及通過促進ISCs的干性來防止腸道屏障的年齡相關性下降來實現的(下圖)。這些發現證明，在裸鼴鼠等長壽物種中發現的進化適應性可以輸出并適應，以有益于人類健康。此外，這些發現強調了HMM-HA在治療腸道和其他組織中與年齡相關的炎癥中的應用。
總之，這項實驗結果證明了高分子量透明質酸(HMM-HA)有助于抵抗癌癥，并且HMM-HA的益處可以轉移到其他動物物種，期待使用透明質酸提升壽命、改善健康狀況早日應用到人類，讓人類也能夠與癌癥絕緣畫上等號。
參考文獻：
Tian X , Azpurua J , Hine C ,et al. High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature. 2013 Jul 18;499(7458):346-349. doi: 10.1038/nature12234. Epub 2013 Jun 19.
Zhang Z, Tian X, Lu JY, et al. Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature. 2023 Aug 23. doi: 10.1038/s41586-023-06463-0.
